مقاله متیلاسیون DNA

DNA Methylation:

پدیده­ ای است كه در آن یك گروه متیل (CH₃) به موقعیت 5 حلقه سیتوزین اضافه می­شود. به این نوع تغییرات، تغییرات اپی ژنتیك  گفته می­شود به این معنی كه این تغییر می­تواند حذف بشود و یا بدون اینكه در ماهیت DNA تغییری ایجاد كند به نسل­های بعدی انتقال یابد. متیلاسیون DNA یك خصوصیت معمول در مهره­ داران است، در بعضی گونه ­ها زیاد و در بعضی كمتر دیده می­شود. متیلاسیون DNA بیشتر در جزایر CPG اتفاق می­افتد یعنی مناطقی كه سیتوزین كنار گوانین قرار گرفته است. مناطق غیر متیله شده CPG در جای جای ژنوم در سلول­های بینابینی مشاهده شده است. متیلاسیون  DNAدر تكوین موجودات (از بدو تولد تا بلوغ)، غیر فعال شدن یکی از دوكروموزوم Xدر پستانداران ماده، genetic imprinting، مهار ژنی و سرطان زایی ضروری است.

:Genomic imprinting

پدیده ژنتیكی است كه در آن تظاهر ژن­ها از قوانین مندلی یعنی تظاهر هر دو آلل از یك فرد، تبعیت نمی­كند بلكه تظاهر آن وابسته به آللی است كه یا منشاء پدری دارد یا منشاء مادری. این پدیده هم در پستانداران و هم در حشرات و گیاهان دیده می­شود. یك فرآیند اپی ژنیك است كه شامل متیلاسیون و تغییرات هیستونی كه به منظور دریافت توالی ژنی تك آللی بدون اینكه تغییر در توالی ژنتیكی ایجاد شود، می­ باشد. بیان متناسب این ژن­ها برای تكوین طبیعی موجودات خیلی مهم هستند. بیشتر امراض ژنتیكی وابسته به عملكرد نامناسب این نوع ژن­ها است. اصولا در هر موجود دیپلوئید، هر فرد تركیبی از گامت­های نر و ماده است به این ترتیب هر فرد دو آلل اتوزومی خود را از والدین دریافت می­كند. برای ژنهای اتوزومی در اكثر موارد هر دو آلل بیان می­ شود. در پستاندارن بخش خیلی كوچكی از ژنها ،حدود 1% وضعیت ,imprinting دارند یعنی فقط یکی از آلل­ها بیان می­شوند و آللی كه بیان می­ شود می­تواند به یكی از والدین (والد پدر) وابسته باشد.

كلمه imprinting اولین بار درمورد حشره pesudoccuse nipaemea به كار گرفته  شده است. در این حشره در جنین­ های ماده، تمامی كروموزوم­ها به صورت یوكروماتین هستند و فعال، در صورتی كه در نرها، یكی از ژنوم­ها به صورت غیر فعال در می­ آید (هتروكروماتین)، نتیجه اینكه فرد نر به صورت هاپلوئید عمل می­كند و در ژنومی كه به صورت silence فعال می­شود ژنوم پدری است. در پستانداران همgenetic imprinting  به مفهوم عملكرد غیر مساوی آلل­های ژن­های غیروالدینی در یك فرد است. مطالعات نشان داده است كه 80% این ژن­ها بصورت كلاستر هستند كه تحت عنوان imprinted domains نامیده می شوند. این امر منجر به تنظیم و هدایت هماهنگ ژن­ها می­شود (co-ordinated control).

مكانیسم imprinting:

یك مكانیسم فعال است (dynamic). به این مفهوم كه سیستم باید بتواند هم imprinting را حذف و هم در باند مستقر كند. ماهیت imprinting اپی ژنتیك است. در سلول­های ژرمینال imprinting حذف شده است ولی بعدا بسته به جنس موجود برقرار می­شود و در اووسیت imprinting والد مادری برقرار خواهد شد. در گیاهان و پستانداران دو مكانیسم در استقرار imprinting درگیر هستند:

1- متیلاسیونmethylation DNA                                         DNA

2- تغییرات هیستون­ها                                 histone modification

جمع شدن این ژن­ها به صورت كلاستر باعث می­شود كه یك مكانیسم كنترل ژنتیكی و عوامل ژنتیكی مشترك وجود داشته باشد مثل non coding RNA_S و DMR_S=differently methylated regions

DMR_S توالی­هایی از مولكول DNA و غنی از CG هستند كه یك سیتوزین در یك كپی متیله شده است. برعكس تصور، متیلاسیون همیشه به مفهوم silencing نیست. بلكه اثرات متیلاسیون وابسته به زمینه ژنتیكی یا توالی­ هایی است كه در جایگاه وجود دارد. Imprinting كامل ژنوم پدری در mealy hug (حشره كفشدوزك) و Imprinting كامل x پدری در موش ماده دیده شده است. در جنس مونث انسان، بواسطه عملکرد مرکزغیر فعالسازی که بر روی کروموزوم X قرار دارد، یکی از دو کروموزوم X در خانمها به حالت هتروکروماتین در می آید و عملا تنها یکی از دو کروموزوم X فعال می باشد. البته حتی در کروموزوم X هتروکروماتینه نیز در حدود 20 درصد کروموزوم بحالت یوکروماتین(فعال) باقی می ماند و دراین مناطق ژنها فعال و در ظهور برخی صفات تاثیر گذارند. پدیده هتروکروماتینه شدن یکی ازدو کروموزوم X پدیده ای آگاهانه است، بدین معنی که مکانیزمی درونی موجب می شود که تعداد کروموزومهای X هتروکروماتینه شده(Imprinting) وابسته به سطح پلوییدی موجود باشد، مثلا در موجودی دیپلویید چون انسان، تنها یکی از دو کروموزوم X زنان هتروکروماتینه می شود، اما در صورت وقوع اختلال در میوز طبیعی تخمکهای مادری و انتقال هر دو کروموزوم X مادری به جنین دختری، دو کروموزوم X هتروکروماتینه (غیرفعال) می شوند و تنها یک کروموزوم X فعال باقی می ماند. در صورت وقوع نقص ژنتیکی تاثیر گذار در تعداد کروموزوم جنسی، مانند سندرم ترنر که زنان مبتلا دارای یک کروموزوم X(بجای داشتن دو کروموزوم X) می باشند،  تک  کروموزوم X یوکروماتینه( فعال) باقی می ماند. البته این امر به معنای عدم بروز مشکل در افراد مبتلا به سندرم ترنر نیست، بلکه بواسطه وجود برخی مناطق ژنی فعال بر روی کروموزوم X هتروکروماتینه، این نوع ژنها در افراد مبتلا به ترنر بیان نمی شود(بعلت عدم وجود تک کروموزوم هتروکروماتینه) که این امر سبب بروز مشکلات جسمی و ذهنی متعدد در زنان مبتلا می گردد. ژن­های Imprinting به نظر می­رسد كه نقش خیلی مهمی در رشد و نمو و تكوین جنین دارند.

ژن­های Imprinting در گیاهان:

پدیده مشابه Imprinting در گیاهان بخصوص در گیاهان گلدار نیز مشاهده شده است. در گیاهان یكی از اسپرماتوزوئیدها با سلول تخمزا تركیب شده و تشكیل جنین دیپلویید می­دهد، در حالیکه اسپرماتوزوئید دوم با سلول ثانویه تركیب شده یك بافت تریپلوئید بوجود می­آورد كه 2 ژنوم منشاء مادری و یك ژنوم با منشاء پدری دارد( این بافت، آندوسپرم را بوجود می آورد) به نظر می­ رسد كه نسبت 2 به 1 ژن­های مادری به پدری در تكوین جنین مهم است.

نشان داده شده است كه بعضی از صفات وابسته به تظاهر هم پدری و هم مادری هستند ، در حالیکه برخی صفات یا وابسته به ژن­های پدری هستند یا مادری.

Imprinting می­تواند در زمینه ­های مهار سرطان یا عوارض ژنتیكی موثر باشد.

در نگارش این مطلب، از مطالب درس "ژنتیک مولکولی" خانم دکتر ابراهیمی بهره گرفته شده است.